尽管王保保做了左丞相，但他的地位并不巩固。元朝有以“根脚”（家世）用人的传统，王保保虽然是国族蒙古人，但并非大根脚，因此“居朝怏怏不乐，朝士往往轻之，谓其非根脚官人”。最关键的是他与太子党的反目，原来在王保保率军护送皇太子爱猷识理达腊回京的途中，奇皇后（皇太子之母）企图让王保保拥兵挟元顺帝让位于皇太子，王保保欲在顺帝与太子间保持中立，知道奇皇后的意思后，到大都城外三十里时就遣散军队回营，于是奇皇后、皇太子母子对他心怀怨恨。王保保在朝廷无法立足，便请求“南还视师”。至正二十五年（1365年）闰十月，元顺帝下诏封王保保为河南王，调度天下兵马“肃清江淮”。至正二十六年（1366年）二月，王保保到河南，由于朱元璋势力已强且命徐达防备，故他不但不南征，还以为其父守孝为由按兵不动，又北渡彰德（今河南安阳），调关中四军阀李思齐、张良弼（思道）、孔兴、脱列伯的军队，企图利用南征之机将这四路大军收入囊中。四人拒不受命，因而与王保保展开火并，“相持一年，前后百战，胜负未决”。

当时，王保保自立行省，甚至私自与高丽互通使节，除了在徐州与朱元璋军有一次失败的小规模战斗以外迟迟无南征之举，元顺帝开始怀疑他有异志，屡次督促他南下。王保保乃于至正二十六年（1366年）十月派胞弟脱因帖木儿及部将貊高、完哲等驻守山东，敷衍朝廷，继续与李思齐等交战。顺帝又遣使晓谕王保保与李思齐等和解，王保保不但不从，还杀了敕使天下奴等人，“跋扈之迹成矣”。至正二十七年（1367年）正月，关中四军阀在大明宫含元殿遗址结成反王保保联盟，推李思齐为盟主，王保保也“攻张、李愈急”。至正二十七年（1367年）八月，顺帝下诏命皇太子总领天下兵马，王保保领本部兵马，肃清江淮，这实际上是剥夺了王保保调度天下兵马的权力。与此同时，王保保部将貊高、关保背叛了他，归顺朝廷，形势对他更加不利。随即元廷又为皇太子设大抚军院，专门防备王保保。同年十月，元顺帝下诏削王保保太傅、左丞相等官职，只保留河南王的爵位，王保保的兵权被白锁住、也速、沙蓝答儿、貊高等人瓜分。王保保接到诏书后，便退据泽州（今山西晋城），后又攻占冀宁，杀尽元廷命官。至正二十八年（1368年，洪武元年）二月，元廷削除王保保的爵位，命诸军共击之，王保保退守晋宁（今山西平阳）。

就在王保保与各路军阀混战之际，吴王朱元璋审时度势，派徐达、常遇春率25万大军北伐元朝，并于至正二十八年（1368年，洪武元年）正月初四即皇帝位，改国号为大明。明军北伐过程中，王保保之弟脱因帖木儿被明军击败于洛水，河南行省平章政事梁王阿鲁温（察罕帖木儿之父，王保保外祖父）降明。李思齐、张良弼等见明军压境，便遣使于王保保，“告以出师非本心”，随即解兵西还。同年三月，元翰林学士承旨王时、太常院使陈祖仁上疏，请求抚谕王保保，让他带兵勤王，不为元廷所采纳。闰七月，王保保击败貊高、关保，上报元廷，顺帝悔悟，命王保保依军法处死貊高、关保，又罢大抚军院，恢复王保保河南王、太傅、中书左丞相的官爵。此时明军已渡黄河，顺帝急命王保保勤王，王保保的幕府争论不休，有人在商讨勤王方略，有人则提醒王保保说：“朝廷开抚军院，步步要杀丞相，乃要勤王？我驻军云中，观其成败为计耳！”至正二十八年（1368年，洪武元年）闰七月二十六日，王保保自晋宁移驻冀宁。两天后，元顺帝及皇太子爱猷识理达腊等人弃大都而北走。八月二日，明军入大都，元朝在中原的统治结束。此后王保保开始担当起复兴元朝的重任。

明军占领大都以后，改名北平，以孙兴祖留守，徐达、常遇春等人攻打冀中一带，作为进攻山西的跳板。明军还先派元朝尚书九住前去冀宁招抚王保保，但没有成功。当时，常遇春的主力即南下保定、中山、真定，作为攻山西的北路军。徐达的部队则驻扎彰德一带，作为南路军。徐达派前锋汤和部自怀庆取泽州，形成孤军冒进的态势。至正二十八年（1368年，洪武元年）十月初，王保保派军南击汤和，在韩店大战，明军惨败。

捷报传来后，在上都（今内蒙古正蓝旗）的元顺帝大喜，晋封王保保为齐王，赐金印，又令其收复大都。因此王保保集合主力，北出雁门，经保安州、居庸关，向大都（北平）进发。明将徐达等人认为北平有孙兴祖据守，且有坚城，不足为虑，王保保倾巢而出，冀宁（太原）空虚，明军主力均在太行东南部真定、彰德一带，离冀宁很近，于是采用“批亢捣虚”的战术直取冀宁。王保保已行至保安州，听说明军动向后果然慌忙回救冀宁，明军决定夜袭王保保，再加上有其部将豁鼻马投降为内应，奇袭行动十分顺利。王保保当晚正在读兵书，发觉明军袭来以后仓促奔出营门，穿了一只靴子就跨马逃走，只有十八骑跟从，其余4万人马都做了明军的俘虏。这是至正二十八年（1368年，洪武元年）十二月的事。

王保保先逃到大同，常遇春带兵追至忻州，不及而还，而后王保保直奔甘肃。至正二十九年（1369年，洪武二年）正月，元顺帝拜王保保为中书右丞相，并屡次召他入援，但王保保滞留西北，并未奔赴上都与应昌（今内蒙古克什克腾旗），还劝元顺帝尽早弃应昌北逃和林（今蒙古国哈尔和林）。至正二十九年（1369年，洪武二年）六月，王保保在宁夏声援守护庆阳的元将张良臣，但其所派的几个探子被明军抓住处死，所派将领韩扎儿在攻占原州后又被明军赶走，八月，王保保移向永昌支援庆阳，但庆阳在不久后被明军攻克。同年十二月，王保保带兵包围了明将张温据守的兰州。明军派出的援军被王保保全歼，援军将领于光也被杀害。

在这种情况下，明朝立即于至正三十年（1370年，洪武三年）正月开始策划北伐。在制定进攻方略时，包括徐达在内的所有将领都异口同声地建议大军直扑应昌，逼王保保从兰州撤兵，可见徐达等人都不太情愿直接与王保保交锋。但明太祖朱元璋力排众议，命令明军兵分两路。西路由大将军徐达自潼关经西安救兰州，伺机歼灭王保保；东路由左副将军李文忠直捣应昌。这是使元朝“彼此自救，不暇应援”的方略。

当时王保保虽击溃明朝援军，但无法攻陷兰州，遂移驻安定（今甘肃定西），“纵游兵四出虏掠，民颇被其扰”。徐达出师以后，于至正三十年（1370年，洪武三年）四月到达安定，在沈儿峪安营扎寨，与王保保“隔深沟而垒，日数交战”，徐达命令诸将每夜不断制造噪音骚扰王保保的军营，使王保保的部队每夜不得休息。数日后的一夜却偃旗息鼓，王保保的部队连日不得休息，于是纷纷昏睡，这时徐达整众出战，大败王保保，生擒其部将严奉先、韩扎儿、李察罕不花等，王保保仅与其妻子数人逃窜，至黄河时得流木以渡，遂出宁夏，直奔和林。徐达遣都督郭英追至宁夏，不及而还。明军沈儿峪之战中俘获元朝官吏1865人，将校士卒84500余人，马15280匹及大量驼骡驴杂畜。与此同时，元顺帝驾崩，明将李文忠趁机奇袭应昌，元朝新帝爱猷识理达腊仅以数十骑北逃。

爱猷识理达腊和王保保在和林会合，君臣为了匡复元朝的大业，捐弃前嫌，重归于好。昭宗爱猷识理达腊继续以王保保为中书右丞相，商讨恢复之计。明朝将王保保视为心腹大患，认为王保保“狡猾狙诈，使其在，终必为寇，不如取之，永清沙漠”，所以便有了明洪武五年（1372年，宣光二年）的明军三路北伐行动。15万明军分为三路，中路大将军徐达由雁门直趋和林，摧毁元朝的指挥部；东路左副将军李文忠由居庸关至应昌，然后直扑土拉河，从西北面袭击和林；西路征西将军冯胜出金兰取甘肃，作为疑兵，令元朝摸不清明军的真实目的。面对明朝一口吃掉北元的企图，王保保沉着应战，他用诱敌之计将明军逐渐引入其纵深。徐达的先锋蓝玉出雁门后，在野马川遇到元军，追至乱山，取得了小胜。接着到了土剌河（今图拉河），遭遇王保保，王保保佯败后逃走。他亲自率领小部队且战且退，把明军引向和林，而他手下的大将贺宗哲率领主力在和林以逸待劳。最后王保保与贺宗哲会合，在漠北成功伏击明军，明军损失万余人（一说数万人）。东路军李文忠一直打到胪朐河（今克鲁伦河），接着在土剌河击溃哈剌章等，进至拉鲁浑河（今鄂尔浑河）畔的称海，被元军包围，李文忠勉强撤退，损失惨重。只有西路明军冯胜取得胜利。这次战役挫败了明军的锐气，保住了北元的命脉，是王保保所取得的最辉煌的战绩。

此役对明朝造成很大的阴影，“自是明兵希出塞矣”；而元昭宗也高度评价王保保使元朝“几于中兴”，更加倚重他。但是王保保回天乏术，难以对明朝发动全面攻击，只在宣光三年（1373年，洪武六年）在长城沿线发动一些小规模的骚扰。此后他的事迹无考，史书只记载他在宣光五年（1375年，洪武八年）八月死于“哈剌那海之衙庭”（关于其结局的不同观点，参见“人物争议”目录）。

王保保多次击败明军，名震中原，当时民间如果有人做了点小事就自夸的话，人们就会讥笑这人说：“尝拿西边王保保来耶！”这话成为明人的一句谚语。

明太祖朱元璋对王保保十分重视，他曾大会诸将，问道：“天下奇男子谁也？”诸将都说：“常遇春将不过万人，横行无敌，真奇男子。”明太祖笑曰：“遇春虽人杰，吾得而臣之。吾不能臣王保保，其人奇男子也。”

朱元璋一直想招降王保保，早在王保保接掌察罕帖木儿的军队时，朱元璋就遣使通好，但王保保扣押了朱元璋的使者汪河等人，朱元璋对此无可奈何，说：“元臣依违者十八九，假恢复为名，惟扩廓帖木儿耳。又为诸将所沮，势不能展久，不进兵，必生疑间。况其下皆四集之民，师老于外，人心离合之间，稍有不利，众必瓦解，将不过一匹夫耳。而彼尚拘吾信使，挠我边境，岂识时务者哉！”十余年间，朱元璋至少有七次通信于王保保，劝其归附，这七封信都收录于《明实录》中。不仅如此，朱元璋还先后派王保保旧部李老保与元朝降将李思齐出塞招降王保保，结果前者被王保保毒死 ，后者礼送出境，临行时被王保保迫其自断手臂。后来清乾隆帝评论说：“若李思齐，初惟倔强自专，与诸将日寻攻杀，罔恤国难。迨宗社已移，拥兵重镇，犹不知戮力效忠，与张思道辈相犄角，以全西北一隅。乃闻待以窦融之礼，辄不战而降，其肺肠殆不如狗彘，且腼颜招降库库特穆尔，岂复知人间羞耻事乎？断臂而冥诛随及，固快人心，然犹下若数其罪而寸磔之，更足伸大义于千古也！”

多次招降未成，朱元璋反而对王保保愈发尊重。据记载，朱元璋有三件憾事，一是没得到传国玺，二是王保保没被活捉，三是元太子（爱猷识理达腊）无消息。可见王保保在朱元璋心中的重要地位。除了直接的招降以外，朱元璋巡河南时，还曾谕祭察罕帖木儿墓，宣光元年（1371年，洪武四年）又把王保保之妹许配给秦王朱樉，都是为了怀柔王保保。

权衡：嗟夫！平定江淮，大事也，而帝付之扩廓，扩廓受之于庚申帝，何其易哉！……观庚申帝漫尔而命扩廓，扩廓亦漫尔而受之，其根本已非矣。而又庚申帝宣淫于上，扩廓肆愚于下，上淫而下愚，上虐而下暗，处则昧经国之大计，出则失兵家之神机，及大兵一动，君臣俱及其祸，岂不宜哉！

李穑：丞相河南是玉人，当时廷议去非秦。团团长白山头月，独照中原一将臣。

胡粹中：

高岱：山西、陕西之虏，李思齐、张思道、扩廓帖木儿三人耳，如贺宗哲、孔兴等不足言也。李、张二虏虽拥众，然非我诸将敌，惟扩廓最强犷。扩廓一名王保保，察罕帖木儿养子也，勇略善用兵，故以逋播垂尽之势，犹能转斗千里，屡挫不衰。徐达自入中原，未尝少衂，独陇右之克甚艰，至多斩杀其部曲，则扩廓之故也。暨其祚终运讫，卒遁沙漠，而不为亡国之俘，此亦难能哉！我圣祖（指明太祖）激励诸将尝曰：‘王保保，天下奇男子也’，岂非深羡之耶？使扩廓得从圣祖，功名不当在李（文忠）、傅（友德）、汤（和）、邓（愈）之下，而甘心从夷，没为胡鬼，良可惜也！虽然其失在委身之初耳，既巳受元命、食元禄，则元亡不死，即北从为当，是又可深非哉？”

王世贞：明之初兴也，能为劲者，唯陈友谅、扩廓乎！其下友谅也，得之速，非我速也，彼失之速也；其破扩廓也，得之缓，非我缓也，彼失之缓也。

谈迁：水德将讫，膻风未恬。中原之布衣如察罕、如李思齐，同袒并呼，力扫妖寇，扩廓继之，环并、豫、泽、潞之师，势得自擅，乘彼解纽，构在同室。皇天后土，失盟于宁俞；琼弁玉缨，开罪于子玉。长城自坏，亦非一人。缓则仇之，急则将之，待劳臣以饥鹰，供上宰于谗虎。元之不德，亦云甚矣。王庭垂北，狼顾莫支，虽为卷土之计，原、泾、兰、靖之间，屡烦王旅。中山号为百胜，顿挫其绩，则扩廓之能军，亦可睹矣。盱眙之函，徒闻溲溺；焉支之山，不无恸哭。世之为男子者多矣，独让我扩廓出于宸鉴，未始为激论也。

爱新觉罗·弘历：

全祖望：衰世人物，有不可以春秋之义拘之者……（李克用）后五百年而有元扩廓，宛然似之。世人之论扩廓，谓其阻兵自固，日与诸镇争胜，虽累有诏书，抗不奉行，卒之内患纷然，而国势愈蹙。然当元末义兵纷起，其立功者只扩廓，其不负元者，亦只扩廓。元人乃弗之恃，而反惑于憸邪。始犹依违和解，未几而夺兵，未几而削爵，自坏其长城，何其愚也！嗟乎！河朔三镇则李思齐辈之前车也，王行瑜则孛罗之前车也，刘仁恭、李存孝则关保、貊高之前车也。天生此辈，其亦所以困英雄而掣之肘，而是国之将亡，盖不可复挽矣。夫扩廓宁得罪于太子，而力持内禅；宁御侮于藩方，而不贪揆席。此二者，几几乎古大臣风。至于明使三反，卒不报聘，与之结昏，亦不反顾，何其烈也！以残元之臣子如此，其余虽恕之可也。嗟乎！扩廓之败于太原、危于大同、播迁于甘肃，而赍志以死于塞外，可谓穷矣。然明祖不能不动色称之，则公论也。

郑观应：古之所谓将才者，曰儒将、曰大将、曰才将、曰战将。英布、王霸、张辽、刘牢之、曹景宗、高敖曹、周德威、扩廓帖木儿等，战将也。

张佩纶：是扩廓能支残元之国脉，折初明之军威。虽卒于洪武八年，实元之孤臣也。其传宜附于元，不当厕于陈友谅、张士诚之后一卷。明史馆殆以《元史》脱遗，故与梁王、陈友定合传耳，然亦当名曰“元三臣传”以别之。

蔡东藩：

和田清：扩廓帖木儿在元末混乱时期挺身而起，对衰残的元室竭尽孤忠，曾一度讨平山东、河南的寇贼，两次打败山西韩店的明军，这里无需赘述。后来不幸随同元室北窜，退居漠北地方，但始终怀复兴之志，屡次威胁明边。尤其是洪武五年，在岭北歼灭明朝的征虏大将军徐达等的大军，使明人慑服，一时不敢进窥塞北。……当然，指挥败兵残卒的扩廓帖木儿，往往为新兴的明军所乘，几次尝到惨败的苦楚，但明人还害怕这个人，不敢轻举妄动。北元朝廷就靠他抱一线中兴希望。真可以说是孤掌支撑了将倾的天下。

牟复礼：在为元王朝效命的地区性领袖中最令人感兴趣的、和在明王朝崛起的历史中肯定是这些领袖中最重要的人物是扩廓帖木儿。……和他的养父一样，扩廓身材魁伟，有英雄气质，虽然他承受了双重文化遗产，但他对草原上武士理想的兴趣多于对汉族政治家的理想的兴趣。……他的整个一生都受到巨大的压力，要他力求符合大草原的理想而不去与招致他敌人嘲笑的汉族身份认同。这就大大增加了人们对于了解他的个性和事业的兴趣。

元末以来一直流传王保保是河南沈丘的王姓汉人、元顺帝赐名扩廓帖木儿的说法，就连明朝颁布的《谕中原檄》中也以“忘中国祖宗之姓，反就胡虏禽兽之名，以为美称”来讽刺王保保。但据1990年洛阳出土的赛因赤答忽墓志铭显示，扩廓帖木儿是王保保的原名而非赐名，他也并非汉人，而是蒙古人，该墓志明确记载：“公讳赛因赤答忽，系出蒙古伯也台氏。其先从世祖皇帝平河南，因留光州固始县，遂定居焉。……配佛儿乃蛮氏……子三人，长扩廓铁穆迩，生而敏悟，才器异常。幼多疾，忠襄（即察罕帖木儿）以母舅氏，视之如己子，遂养于家。”由此王保保的身世得以澄清，他的父亲是元朝翰林学士承旨、太尉赛因赤答忽，蒙古伯也台人，世居于河南光州固始县，母亲是出身乃蛮部的察罕帖木儿的姐姐。而他的汉名则是“王保保”（一说“保保”是蒙古或色目人的名字）。

《明实录》记载王保保“后从徙金山之北，至是（1375年）卒于哈剌那海之衙庭”。然而，高丽在宣光六年（1376年，洪武九年）十月收到了“都总兵、河南王、中书右丞相扩廓帖木儿”的信，从信中提到“令先君（恭愍王）去世，今已二年”及宣光六年（1376年，洪武九年）五月北元派到高丽的使者抄儿志来看也应是写于当年。此外，高丽禑王在宣光七年（1377年，洪武十年）三月派李子松出使北元、向元廷谢恩时，送礼清单中排在元廷百官之首的人是“中书省太师阔阔帖木儿”。似乎王保保到这时还活着。对于明朝和高丽史书的分歧，学者有如下观点：

除了这条《明实录》的记载外，另有学者根据高丽人李穑的《牧隐诗稿》认为王保保逝世时间下限为天元七年（1385年，洪武十八年）。

兰州有王保保城。王保保城西南起自靖远路，东北至王家沟与朝阳村交接处，长1207米。王保保城原非街名，而是城名。据《皋兰县志》等志书记载，王保保城遗址有两处，一处在东岗坡上，今已不存；一处在今中山桥北端以东兰州市第二人民医院一带半坡上，为至正三十年（1370年，洪武三年）元末名将王保保所筑，故名王保保城，黄河北岸之旧址，今犹有残存。